Также можно записаться на удобное для Вас время.

Как уже было сказано, в регуляции сперматоге­неза участвуют более 2000 генов.

Большинство из них находятся в аутосомах, около 30 генов — в Y-хромосоме.

Распространенность различных хромосомных ано­малий у бесплодных
мужчин составляет около 6%, из них на долю аномалий половой хромосомы при­ходится 4,5% и на долю аутосомных
аномалий — 1,5%. В общей популяции процент аномалий у мла­денцев мужского пола в 15 раз меньше (0,38%).

Использование метода многоцветной флуорес­центной гибридизации insitu(FISH)
показало, что у здоровых добровольцев нарушения в сперматозои­дах выявляют с частотой 0,3—0,4% на
хромосо­му. При олигоастенозооспермии частота анэуплоидии в сперматозоидах оказалась в 1,5—3 раза
выше.

В связи с бесплодием чаще всего упоминают следующие хромосомные аномалии:

  •  синдром Клайнфелтера (47, XXY; 48, XXXY, мозаицизм), его распространенность около 1:500;
  • синдром Нуннана (12q24.1, обычно мозаи­цизм), распространенность -1:1000—1:5000;
  • «ХХ-мужчины», при котором бывает трансло­кация гена SRYс Y— на Х-хромосому,
    рас­пространенность -1:10 000—1:20 000;
  • «XYY-мужчины» (47, XYY).

Степень выраженности клинических проявлений при хромосомных нарушениях может быть
раз­личной.

У мужчин с синдромом Клайнфелтера фенотип варьирует от нормально
вирилизованного мужчины до характерных признаков недостатка андрогенов, включая скудную растительность и
оволосение по женскому типу, непропорционально длинные руки и ноги, абдоминальный тип отложения жира. Яички
маленькие, плотные. Эякулят обычно соответствует азооспермии, иногда грубой олигозооспермии, ФСГ повышен.
Тем не менее 0,9—2,1% мужчин с мозаич­ной формой и 1,6—25% с соматическим кариотипом 47XXYимеют
нормальные 23,ХУ-сперматозоиды.

Синдром Нуннана — аутосомно-доминантное заболевание с задержкой полового
развития при­мерно на 2 года, нарушением опущения яичек и уменьшением их объема; сопровождается
множе­ственными нарушениями скелета, сердечно-сосу­дистой системы и свертывающей системы крови,
зрения и слуха.

При ХХ-синдроме у мужчин присутствия на Х-хромосоме SRY-гена, определяющего
дифференцировку гонад эмбриона по мужскому типу, доста­точно, чтобы индуцировать развитие исходно
ин­дифферентных гонад в яички. Однако другие гены, необходимые для индукции сперматогенеза, при
транслокации теряются, поэтому яички у таких больных маленькие (1—2 мл), плотные, в эякуля­те —
азооспермия. Эндокринная функция яичек снижена, вследствие этого размеры тела меньше нормы, жировая ткань
распределена по женскому типу, нередко присутствует гипоспадия и двусто­ронняя гинекомастия.

Мужчины с кариотипом XYY — высокого роста, с крупной челюстью, как правило,
выявляются случайно и в большинстве случаев имеют фертильную сперму.

Дефекты половых хромосом проявляются даже в рецессивном состоянии, поскольку
мужчина имеет по одной Х- и Y-хромосоме.

При дефектах Y-хромосомы нарушения зависят от места и размеров
поврежденного участка. При от­сутствии всего короткого плеча или его дистальных участков индивид
оказывается лишенным SRY-гена, и развитие гонад нарушается на стадии их дифференцировки. При делеции длинного
плеча фенотип оказывается мужским, но есть нарушения спермато­генеза, зависящие от размера утраченного
сегмента. Делеция, захватывающая эухроматический отдел длинного плеча, где содержатся активные гены
(уча­сток Yqll), сопровождается тяжелым нарушением формирования зародышевых клеток с азооспермией или
выраженной олигозооспермией. Р.Н. Vogtи со­авторы установили, что длинное плечо Y-хромосомы содержит по
меньшей мере три разных участка, ко­торые необходимы для нормального сперматогенеза. Потеря любого из
этих локусов, названных фактора­ми азооспермии (AZFa, AZFbи AZFc) из-за спон­танных мутаций отцовской линии
зародышевых клеток, сопровождается тяжелыми нарушениями фертильности. Описаны несколько генов,
располо­женных в этом регионе: DAZ, DFFRY, RBMY1A1, DBY, VCY, XKRY, CDY1 и др. Делетированные локусы обычно имеют
субмикроскопическую протя женность и носят название микроделеций Y-xpo-мосомы. При азооспермии они
встречаются с часто­той 3—15%, при выраженной олигозооспермии — с частотой 2—8%.

Нет данных о том, что мужчинам с микроделециями AZFприсущи какие-то фенотипические
на­рушения, кроме нарушения сперматогенеза. Но ис­пользование сперматозоидов пациентов с такими
дефектами в программе экстракорпорального опло­дотворения методом интрацитоплазматической
инъ­екции сперматозоида (ЭКО ИКСИ) неизбежно при­ведет к передаче их потомкам мужского пола.

Самое распространенное нарушение, связанное с Х-хромосомой, в практике бесплодия
синдром Кальмана. Доминирующей формой является связан­ное с Xрецессивное нарушение,
вызванное мутаци­ей в Kaliglгена на Хр22.3. Пациенты с синдромом Кальмана имеют гипогонадотропный
гипогонадизм в результате отсутствия выработки гипоталамусом ГтРГ, а также другие клинические проявления:
анос-мию, асимметрию лица, расщепленное небо, цве­товую слепоту, глухоту, крипторхизм и аномалии почек.

Другим патологическим состоянием, связанным с Х-хромосомой, является сниженная
чувствительность клеток к андрогенам вследствие дефекта гена ре­цептора андрогенов на Xqll-12. Фенотип при
этом широко разнится: от полной тестикулятной фемини­зации, более вирилизованных форм с наличием
шалевидной мошонки перед пенисом и выраженной гипо-спадией (синдром Райфенштейна) до внешне
нормаль­ного мужчины с нарушениями качества спермы.

Наследственно обусловленной особенностью ре­цептора андрогена является также
изменение его чувствительности в зависимости от числа повторов аминокислот глутамина (кодон CAG) и глицина
(GGN) в экзоне А на его 5'-конце. Большее число повторов снижает сродство рецептора к андрогенам и, таким
образом, уменьшает чувствительность всех типов андрогенозависимых тканей (яички, кости, кожа, нервы и др.) к
действию гормона.

Некоторые связанные с Х-хромосомой наруше­ния не ассоциированы с бесплодием, но должны
учитываться, поскольку в рецессивном состоянии передаются младенцам мужского пола. Такие нару­шения
включают:

  • воспаление сетчатки (retinuspigmentosa);
  • предрасположенность к грибковым и бактери­альным инфекциям
    (chronicgranulomatousdis­ease);
  • прогрессирующие неврологические симпто­мы, связанные с нарушение метаболизма меди
    (Menkesdisears).

Структурные аномалии аутосом (пар 1—22) мо­гут сопровождаться
нарушением фертильности. При сбалансированной транслокации — перемещении участков одних хромосом на
другие — клетки содер­жат весь генетический материал, необходимый для функционирования организма,
поэтому пациент в целом здоров. Однако неравномерное расположение наследственного материала в хромосомах
может препятствовать нормальной конъюгации хромосом при мейозе и тем самым неблагоприятно сказывать­ся
на сперматогенезе. Отдельные изменения, напри мер перицентрические вставки в хромосоме 9 и уве­личение
перицентрического гетерохроматина этой хромосомы (9qh+), являются функционально нейт­ральными.
Реципрокные и робертсоновские транс­локации, а также пери- и парацентрические вставки могут играть
реальную патогенетическую роль. В от­личие от нарушений числа хромосом и структурных аномалий гоносом,
аутосомные структурные аберра­ции большей частью ассоциируются не с азооспер­мией, а с
олигозооспермией. Распространенность таких аномалий среди бесплодных мужчин — 1—2%, при
необструктивной азооспермии — около 3%.

Есть наследуемые нарушения с тяжелыми или значительными общими ненормальностями, а также
бесплодием. Пациенты, имеющие эти дефекты, зача­стую известны врачам с детства, и любая проблема с
фертильностью должна решаться в контексте заботы о человеке в целом и с учетом способности его и партнера
позаботиться о ребенке, если лечение бес­плодия будет успешным.

Муковисцидоз (кистозный фиброз) — аутосомно-рецессивное заболевание,
затрагивающее ген-регуля­тор трансмембранной проводимости в хромосоме 7 (7q31.2), который функционирует как
ионный ка­нал и также влияет на образование семявыносящего протока, семенных пузырьков,
семявыбрасывающе-го канала и 2/3 придатка яичка. Врожденное двусто­роннее отсутствие vasdeferens(CBAVD)
ассоции­руется с мутациями CFTRи выявляется приблизи­тельно у 2% мужчин с экскреторной азооспермией.

Нередко заболевание встречается у жителей Кавка­за — 4% из них являются носителями
таких генных мутаций. В настоящее время принято считать, что 70—80% случаев CDAVDсвязаны с мутациями гена
CFTR(возможно, все случаи этого синдрома вызва­ны такими мутациями). Описаны более 1500 мутаций гена CFTR, но
для клинических целей достаточно тестировать 20—30 мутаций. Характерным для этих мужчин, кроме
отсутствия пальпируемого семявыносящего протока и большей части придатка, явля­ется низкий объем
эякулята (менее 1,5 мл), рН ме­нее 7,0 и сниженное содержание в сперме фруктозы. Тесты на данные мутации
следует делать и при од­ностороннем отсутствии пальпируемого семявыносящего протока и придатка.
Нередко в этом случае можно обнаружить отсутствие почки на той же сто­роне.

Генные дефекты, приводящие к нарушению упаков­ки хроматина в сперматозоидах.
В сперматозоидах упакованные ДНК занимают меньше 5% объема ядер соматических клеток. Ген протеина
Phospho­lipidhydroperoxideglutathioneperoxidase(PHGPx) локализован в хромосоме 19 (19р13.3), активируется в круглых сперматидах и
регулирует упаковку хро­матина. У бесплодных мужчин его активность в три раза ниже, чем у фертильных.
Экспрессия PRM-1/ PRM-2 тоже связана с конденсацией хроматина. ИКСИ с Prm-2-дефицитными сперматозоидами
де­монстрирует арест развития зародыша на стадии бластоцисты. Аналогичные эффекты связаны с
по­лиморфизмом генов TNP1/2 и ER1, значение же по­лиморфизма гена TAF7Lостается пока неясным.

Генные дефекты, влияющие на подвижность спер­матозоидов, капацитацию и
взаимодействие с яйце­
клеткой, также приводят к бесплодию, нередко на­блюдающемуся на фоне
относительно нормальных показателей стандартной спермофаммы.

Другие генные нарушения.

Впоследниегодыопи­саномногоодиночныхгенов, контролирующихсперматогенез,
дефектыкоторыхмогутприводитькбесплодию: ubiquitin protease 26 gene, polymorphisms in the oestrogen receptor gene, polymorphisms of the gonadotrophin-regulated
testicular helicase gene, UT-P14c, SPAG16L, BGR-like gene, SPOll, EIF5A2, ACT, N322 H variant of the BRCA2 gene, heat shock transcription factor in AZFb, Cys-189-Thr идр.

В настоящее время клиническое применение этих данных ограничено техническими
сложностя­ми определения одиночных мутаций. Однако ситуа­ция может измениться после более широкого
вне­дрения молекулярно-генетических методов в прак­тическое здравоохранение.


Если у Вас остались вопросы, Вы можете записаться на прием к урологу нашего медицинского центра.

Также можно записаться на удобное для Вас время.


Лечение в клинике ведется на условиях полной анонимности


Медицинский центр "Ваша клиника" на карте

На базе многопрофильного медицинского клинического центра "Ваша клиника"

располагается кафедра терапии и гериатрии института повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства  (заведующий кафедрой доктор медицинских наук, профессор Ильницкий Андрей Николаевич).

Для нас важен ваш отзыв